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'뇌 속 독성 산소' 영향받는 반응성 별세포가 치매 원인

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'뇌 속 독성 산소' 영향받는 반응성 별세포가 치매 원인

2020.11.17 01:00
IBS-KIST 공동연구팀 밝혀
녹색형광단백질(GFP)을 이용해 일반인의 뇌 속 별세포(왼쪽)와 알츠하이머 환자의 별세포를 비교한 영상이다. 치매 환자의 별세포는 매우 크고 가지도 많은 모습을 하고 있다. 반응성이 높아진 상태인데, 이 상태가 치매 발생과 관련이 깊은 것으로 나타났다. 네이처 뉴로사이언스 논문 캡쳐
녹색형광단백질(GFP)을 이용해 일반인의 뇌 속 별세포(왼쪽)와 알츠하이머 환자의 별세포를 비교한 영상이다. 치매 환자의 별세포는 매우 크고 가지도 많은 모습을 하고 있다. 반응성이 높아진 상태인데, 이 상태가 치매 발생과 관련이 깊은 것으로 나타났다. 네이처 뉴로사이언스 논문 캡쳐

그 동안 정확한 원인이 밝혀지지 않아 치료와 예방이 어려웠던 치매의 발병 원인을 국내 연구팀이 새롭게 제시하는 데 성공했다. 새로운 치매 치료 및 예방 전략을 세우는 데 도움이 될 것으로 기대된다.


이창준 기초과학연구원(IBS) 인지및사회성연구단장과 전희정 선임연구원, 류훈 한국과학기술연구원(KIST) 뇌과학연구소 단장팀은 치매 초기에 뇌 속에 비정상적인 뇌세포가 형성되는 과정에서 신경세포 사멸 현상과 치매가 발생한다는 사실을 밝히고 그 과정을 규명해 신경과학 분야 국제학술지 ‘네이처 뉴로사이언스’ 16일자에 발표했다.


치매는 대표적인 퇴행성 뇌질환으로, 치매가 일단 진행되면 뇌 속 신경세포가 죽으면서 인지능력의 쇠퇴가 일어난다. 이 단계가 되면 치매의 진행을 늦출 수 있을 뿐 근본적으로 막을 수 없어, 신경과학자들은 신경세포 사멸이 일어나는 과정을 밝혀 치매를 사전에 막기 위해 노력해 왔다.


하지만 치매의 원인은 그 동안 오리무중이었다. 치매 환자의 3분의 2 이상을 차지하는 알츠하이머 치매의 경우, 뇌 속에서 공통적으로 노폐물 단백질인 ‘아밀로이드 베타’나 ‘타우’ 등이 끼어 있는 모습이 관찰돼 이들이 치매를 일으키는 원인이라는 가설이 널리 제기돼 왔다. 하지만 이들 단백질을 제거해도 중증 치매가 지속되거나 반대로 노폐물 단백질이 많아져도 치매가 생기지 않는 경우가 관찰돼 진정한 원인은 아니라는 주장도 점점 힘을 받고 있었다.


연구팀은 노폐물 단백질 대신 다른 원인에 눈을 돌렸다. 뇌에는 신경세포 외에 ‘별세포’라는 또다른 뇌세포가 존재한다. 평소에는 뇌의 상태를 항상 일정하게 유지하는 역할을 하는데, 독성 물질을 만나면 크기가 커지고 가지가 많아지며 수도 증가하며 기능이 변화한다.  이렇게 변한 별세포를 ‘반응성 별세포’라고 한다. 연구팀은 이들이 치매를 일으키는 원인일 가능성을 진단했다.


연구팀은 먼저 별세포에 독성을 주입해 반응성 별세포를 만드는 쥐 실험 모델을 만들었다. 그 뒤 독성의 농도와 횟수를 조절해 두 가지 반응성 별세포를 만들었다. 크기가 증가했지만 신경세포에는 영향을 주지 않고 시간이 지나면 다시 원래 기능을 회복하는 반응성 별세포를 ‘경증 반응성 별세포’로, 시간이 지나도 기능을 회복하지 못하는 반응성 별세포를 ‘중증 반응성 별세포’로 분류했다. 


이들을 대상으로 치매 진행 여부를 연구한 결과, 치매는 중증 반응성 별세포가 일으킨다는 사실을 확인했다. 별세포의 반응성 크기가 치매 유발과 연결된다는 사실을 밝힌 것이다.

 

별세포는 독소에 노출되면 반응성 별세포로 기능이 변화한다. 중증 반응성 별세포가 됐을 때엔 신경세포 사멸을 포함한 치매 병증이 촉진된다. 이 과정에서 마오비(MAO-B) 효소의 활성 증가 및 과산화수소 생성이 중요한 역할을 한다는 사실도 밝혀졌다. 과학기술정보통신부 제공
별세포는 독소에 노출되면 반응성 별세포로 기능이 변화한다. 중증 반응성 별세포가 됐을 때엔 신경세포 사멸을 포함한 치매 병증이 촉진된다. 이 과정에서 마오비(MAO-B) 효소의 활성 증가 및 과산화수소 생성이 중요한 역할을 한다는 사실도 밝혀졌다. IBS, KIST 제공

이어 중증 반응성 별세포가 신경세포를 망가뜨려 치매를 일으키는 과정을 동물실험과 실제 환자 연구를 통해 자세히 밝혔다. 별세포가 뇌 속 독성물질을 분해하는 과정에서 세포 내에 있는 ‘모노아민산화효소B(MAO-B)라는 단백질이 활성화되는데, 중증 반응성 별세포에서는 이 단백질이 지나치게 많은 과산화수소를 생산하는 것으로 나타났다. 과산화수소는 화학 반응을 일으키는 성질이 강한 ‘활성산소’를 지닌 물질로 흔히 소독약으로 쓰일 정도로 독성이 강하다. 별세포가 지나치게 많이 생산한 과산화수소는 중증 반응성 별세포를 만들고 뇌 속에서 염증과 화학적 변형을 유발해 결국 신경세포를 죽이는 것으로 나타났다.

 

전희정 IBS 선임연구원은 “뇌의 독성물질과 함께 스트레스, 뇌손상, 바이러스 감염 등에 의한 산화 스트레스 증가로 중증 반응성 별세포가 발생할 수 있다”라며 “이를 막으면 치매의 진행을 차단할 수 있다”라고 말했다. 연구팀은 이 과정을 세포를 이용한 모델과 실제 치매 환자의 부검을 통해 확인했다.


이번 연구 결과는 향후 치매 환자의 치료를 위해 사용할 수 있을 것으로 기대된다. 연구팀은 “반응성 별세포를 진단할 수 있는 기술을 개발하고 반응성 별세포를 원래대로 되돌릴 수 있는 치료제를 개발할 계획”이라며 “치매 외에 파킨슨병, 뇌종양 등 다양한 뇌질환에서도 반응성 별세포가 나타나므로 다양한 뇌질환에도 연구 결과를 적용할 예정”이라고 밝혔다.


이창준 단장은 “지금까지 알츠하이머 치매의 부산물로 여겨졌던 반응성 별세포가 신경세포 사멸의 주원인임을 새롭게 밝혔다”라며 “치매로 고통받는 환자들에게 도움이 되길 기대한다”라고 말했다. 
 

연구진은 새롭게 개발한 반응성 별세포(녹색 형광 표시)의 반응성 조절 모델을 통해, 뇌의 ‘경증 반응성 별세포(위)’는 약 1달 뒤 자연적으로 회복되는 반면, ‘중증 반응성 별세포’는 회복 없이 계속 반응성 별세포로 남아 있으며, 이 세포가 축적되면서 신경세포를 사멸시키고 치매를 진행시킨다는 사실을 확인했다. 네이처 뉴로사이언스 제공
연구진은 새롭게 개발한 반응성 별세포(녹색 형광 표시)의 반응성 조절 모델을 통해, 뇌의 ‘경증 반응성 별세포(위)’는 약 1달 뒤 자연적으로 회복되는 반면, ‘중증 반응성 별세포’는 회복 없이 계속 반응성 별세포로 남아 있으며, 이 세포가 축적되면서 신경세포를 사멸시키고 치매를 진행시킨다는 사실을 확인했다. 네이처 뉴로사이언스 제공

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