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"렘데시비르 여전히 '유망'…리바비린 '속빈' 강정" 코로나19 치료제 중간 점검 결과

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"렘데시비르 여전히 '유망'…리바비린 '속빈' 강정" 코로나19 치료제 중간 점검 결과

2020.04.15 11:37
13일 美JAMA 리뷰 논문 공개
코로나19 환자 지켜보는 러시아 의료진. AP/연합뉴스 제공
코로나19 환자 지켜보는 러시아 의료진. AP/연합뉴스 제공

신종 코로나바이러스 감염증(COVID-19, 코로나19) 치료제가 아직 없는 가운데, 많은 제약사와 연구기관들이 치료제를 개발하기 위해 노력하고 있다. 기존 약의 용도를 바꾸거나, 코로나19를 일으키는 사스코로나바이러스-2(SARS-CoV-2)의 특징을 바탕으로 새로운 약을 찾는 방법이 주로 쓰인다. 하지만 적어도 4월 초 기준으로, 효과를 단언할 수 있는 치료제는 아직 전무하다는 전문가들의 리뷰연구 논문이 나왔다.


제임스 샌더스 미국 텍사스대 약대 교수팀은 현재 개발되고 있는 대표적인 코로나19 치료제들의 개발 현황과 지금까지 확인된 효과를 정리한 리뷰 논문을 의학학술지 ‘미국의사협회지(JAMA)’ 13일자에 발표했다. 그에 따르면, 이달 2일 기준으로 총 291개의 임상시험이 코로나19를 대상으로 실시되고 있거나 완료됐으며 이 가운데 109개가 약물 치료제 임상시험이다. 하지만 효과가 확인된 치료제는 아직 없다. 


연구팀은 코로나19 치료제 후보로 기존 치료제를 코로나19 용으로 용도를 바꾸는 경우와, 새롭게 코로나19로 개발되고 있는 후보물질로 나눠 현황을 살폈다. 이 논문과 최근 발표된 다른 연구 결과를 종합해 유력 치료제들의 현황을 정리했다.

 

●클로로퀸 및 하이드로클로로퀸 : 안전하지만 효과는 안개 속


기존 치료제의 용도를 바꾸는 재창출 약물의 대표 사례는 말라리아 치료제인 클로로퀸과 하이드록시클로로퀸이다. 바이러스가 인체 세포에 침투하기 위해 세포막과 융합하는 과정을 차단한다.


연구팀은 “중국 연구팀이 이 약을 처방해 바이러스 감소와 병증 완화 등의 효과를 봤다고 보고했지만 동료평가 등을 거친 주장은 아니었다”며 “중증급성호흡기증후군(SARS, 사스)이나 중동호흡기증후군(MERS, 메르스)에서도 효과가 있다는 신뢰할 만한 증거가 없다”고 말했다. 프랑스에서 36명을 대상으로 한 소규모 임상시험에서는 투약 6일 뒤 바이러스 불검출 비율이 투약하지 않은 경우보다 월등히 높았고, 아지트로마이신을 공동투약한 경우 효과는 더 높았다는 연구 결과를 냈지만(아래 그래프), 소규모 임상인데다 누가 투약 환자인지 의료진도 모르는 맹검시험을 하지 않았으며 중간에 이탈한 환자도 있어 불완전한 결과라고 판단했다.

 

프랑스 연구팀이 코로나19 환자의 가검물에서 바이러스 검출률을 추적한 그래프다. 일반 환자에 비해 말라리아 치료제 클로로퀸(하이드로클로로퀸)을 투약 받은 경우 바이러스 검출률이 빨리 떨어졌고, 아지드로마이신을 병행 투약하면 6일 만에 바이러스 검출이 거의 사라졌다고 보고했다. 20여 명의 환자를 대상으로 한 소규모 시험이고 정식 임상 논문으로 발표되지는 않았다. 프랑스 지중해감염병 대학병원연구소 제공
프랑스 연구팀이 코로나19 환자의 가검물에서 바이러스 검출률을 추적한 그래프다. 일반 환자에 비해 말라리아 치료제 클로로퀸(하이드로클로로퀸)을 투약 받은 경우 바이러스 검출률이 빨리 떨어졌고, 아지드로마이신을 병행 투약하면 6일 만에 바이러스 검출이 거의 사라졌다고 보고했다. 20여 명의 환자를 대상으로 한 소규모 시험이고 정식 임상 논문으로 발표되지는 않았다. 프랑스 지중해감염병 대학병원연구소 제공

중국에서 30명을 대상으로 한 무작위대조실험에서는 효과가 없었다. 아직 적정 투약 용량이 결정되지 않아 추가 연구도 필요하다. 특별한 부작용은 없었고, 12개 연구에서 588명의 임산부에게 투약한 결과를 보면 임산부도 안전하게 쓸 수 있을 것으로 보인다.

 

●칼레트라 : 유명세에 비해 결과는 미약


에이즈 치료제인 칼레트라(로피나비르-리토나비르 복합제) 역시 널리 기대를 모으는 코로나19 치료제 후보다. 바이러스는 인체세포 내에 침투한 뒤 자신의 유전물질을 이용해 단백질을 생산한 뒤 이를 이용해 복제 및 전사효소를 만들어 유전물질 복제 및 껍데기 단백질을 생산한다. 이 과정에서 효소를 만들기 위해 단백질분해효소가 필요한데, 이 효소를 막아 증식을 막는다.


연구팀에 따르면, 칼레트라는 코로나19용 세포실험 결과가 없다. 코로나바이러스에서는 주로 사스 대상 연구가 이뤄졌는데, 치명률을 낮췄지만 감염 초기 7~10일까지는 효과가 있고 이후 투약은 효과가 없었다. 중국 연구팀이 199명의 환자를 대상으로 임상시험을 한 결과가 의학학술지 ‘뉴잉글랜드저널오브메디신’ 3월 18일자에 발표됐지만, 큰 효과가 없는 것으로 나타났다(아래 그래프). 중위 투약 시점이 13일로 늦은 탓도 있지만, 그보다 빨리 투약한 환자들에게서도 큰 효과가 없었다. 연구팀은 “추가 임상이 이뤄지고 있지만, 코로나19 치료제로서의 역할은 제한적”이라고 말했다.

 

코로나19 치료제로 널리 쓰이는 칼레트라(로피나비르-리토나비르)의 소규모 임상시험 결과 큰 효과가 없다는 보고가 나왔다. 그래프는 임상 증상 개선 정도를 표현한 것으로, 투약군이 대조군과 큰 차이가 없다. NEJM 제공
코로나19 치료제로 널리 쓰이는 칼레트라(로피나비르-리토나비르)의 소규모 임상시험 결과 큰 효과가 없다는 보고가 나왔다. 그래프는 임상 증상 개선 정도를 표현한 것으로, 투약군이 대조군과 큰 차이가 없다. NEJM 제공

●리바비린 : 독성, 효과 모두 낮은 속빈 강정


리바비린은 바이러스의 유전물질 중 구아닌(G)과 비슷한 구조를 지닌 유사체다. 바이러스가 유전물질인 RNA를 복제하거나 전사할 때 구아닌 대신 들어가 복제를 중단시킨다. 휘발유차에 경유를 넣어 엔진을 멈추게 하는 것과 비슷하다.


연구팀은 “이 약물이 코로나바이러스를 대상으로 한 실험에서 복제 중단 효과를 내려면 높은 농도로 투약을 해야 한다는 단점이 있다”고 지적했다. 연구팀은 사스를 대상으로 리바비린을 시험한 연구 결과 30개를 검토했는데 26개는 결론을 내리기 어려웠고 4개는 간독성과 용혈성 빈혈 등 부작용이 있어 위험하다는 결론을 내렸다. 고용량을 투약한 사스 환자는 60%가 용혈성 빈혈을 경험했다. 트랜스아미나아제 수치는 75%가 높아졌다. 특히 메르스 연구 역시 바이러스를 제거하는 효과가 뚜렷하지 않았다. 연구팀은 “코로나바이러스에 대한 치료 효과가 불분명하고 잠재적 독성은 높아 코로나19 치료제로서의 가치는 별로 없다”고 결론 내렸다.

 

●렘데시비르 : 여전히 꺼지지 않은 희망의 촛불. 하지만 낙관은 금물


코로나19 사태로 가장 주목 받은 후보물질이다. 리바비린과 비슷하게 RNA 염기분자 유사체로 복제를 방해해 바이러스 증식을 막는 원리의 항바이러스제다. 원래는 에볼라 용으로 개발했지만 임상 3상에서 폐기됐다가 코로나19로 다시 주목 받았다.

 

최근 유망하게 임상시험이 이뤄지고 있는 코로나19 치료제 후보를 사스코로나바이러스-2의 세포 내 침투와 함께 표현했다. 다양한 전략으로 바이러스 활성을 막고자 하지만, 아직 확실한 효과를 보이는 치료제 후보는 없는 게 현실이다. 윤신영 기자
최근 유망하게 임상시험이 이뤄지고 있는 코로나19 치료제 후보를 사스코로나바이러스-2의 세포 내 침투와 함께 표현했다. 다양한 전략으로 바이러스 활성을 막고자 하지만, 아직 확실한 효과를 보이는 치료제 후보는 없는 게 현실이다. 윤신영 기자

가장 주목 받은 이유는 항바이러스 효과가 세포 연구에서 입증됐다는 점 때문이다. 세포실험에서 바이러스 감염 세포를 반으로 줄이는 데 필요한 농도인 EC50 수치가 매우 낮다(0.77마이크로몰). 적은 양의 투약으로 높은 항바이러스효과를 낸다는 뜻이다. 하이드로클로로퀸은 이 수치가 6.14마이크로몰, 클로로퀸은 23.9마이크로몰이다. 각각 렘데시비르보다 8분의 1, 31분의 1의 효과를 낸다는 뜻이다. 연구팀은 다수의 임상시험이 실시 중이며 유망한 만큼 미국식품의약국(FDA)이 이 약을 대안이 없는 말기 환자에게 투약을 허용하는 '동정적사용승인계획' 등으로 허용해야 한다고 주장했다.


지난 11일 ‘뉴잉글랜드저널오브메디신’은 렘데시비르를 동정적사용승인에 따라 전세계 53명에게 투약한 결과를 발표했다. 여기에서는 전체의 68% 환자가 호흡 개선 등 임상적으로 효과를 봤다. 18일간 치명률은 13%였다. 연구팀은 “보다 증상이 약한 호흡기 환자들을 대상으로 했던 다른 임상시험에서 치명률이 22%였던 것과 비교하면, 호흡기 삽관과 체외막산소공급장비(에크모) 사용 등 중증 이상 환자 비율이 높았던 상황에서도 13%의 치명률이 나왔다는 결과는 주목할 만하다”고 말했다.

 

다만 환자군이 달라 직접비교는 불가능하고, 바이러스 검사를 하지 않아 항바이러스효과가 있었는지는 확인되지 않았다. 실험 환자 수도 적은 편이고, 렘데시비르를 제조한 길리어드 사이언스사가 후원한 연구라 결과 해석을 주의해야 한다는 한계가 있다.

 

●그 외의 후보 : 아직은 애매해 추가 연구가 필요


파비피라비르는 리바비린이나 렘데시비르와 비슷하게 바이러스 유전물질 복제 및 전사를 방해하는 유사체다. 세포실험에서 EC50이 61 마이크로몰로 측정돼 항바이러스 효과가 렘데시비르의 90분의 1 정도 수준으로 낮다. 120명이 참여한 임상시험에서 중간 정도 증상을 보이는 환자에게는 회복률을 높이는 효과가 나타났다. 하지만 중증 환자에게서는 큰 효과가 없었다. 


오미페노비르(아비돌)은 아직 데이터가 많지 않지만 후속 임상을 기대해 볼만한 약으로 분류됐다. 67명이 참여한 소규모 비무작위 연구에서는 9일 뒤 치명률을 낮췄다. 하지만 아직 근거가 탄탄하지 않아 중국에서 시행되고 있는 후속 임상연구 결과를 기다려야 한다.

 

한편 코로나19 치료제 임상시험은 현재 다양한 단계로 이뤄지고 있는 것으로 나타났다. 109개의 치료제 약물 임상시험 가운데 약물의 부작용을 진단하는 1상은 4건, 수십~100명 내외를 대상으로 효과를 점검하고 적정 투약 농도를 결정하는 2상은 36건 진행되거나 진행됐다. 대규모 인구를 대상으로 하는 3상은 36건, 그리고 이미 3상이 끝나고 제품화된 약을 모니터링하는 4상은 11건으로 나타났다.

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